De Bruyne je započeo svoju karijeru u belgijskom klubu KRC Genk, a postao je istaknuti pomažući momčadi u osvajanju naslova belgijske profesionalne lige u sezoni 2010.-11. Pridružio se Chelseaju 2012., bio je na posudbi u Werderu iz Bremena, a kasnije se preselio u VfL Wolfsburg 2014., gdje je postavio rekord u broju asistencija u Bundesligi i proglašen njemačkim nogometašem godine 2015.
Godine 2015. De Bruyne je potpisao za Manchester City u visoko-transferu, ušavši na vrhunac svoje karijere. Tijekom desetljeća s "Građanima" upisao je 285 nastupa, postigao 72 gola i upisao 119 asistencija u Premier ligi, čime se postavio kao jedan od najučinkovitijih playmakera u povijesti lige. Pomogao je Cityju osvojiti 19 velikih trofeja, uključujući šest naslova Premier lige, jedan trofej UEFA Lige prvaka i dva FA kupa, dovršivši povijesni trostruki trofej u sezoni 2022.-23.
U travnju 2025. De Bruyne je najavio da će napustiti Manchester City na kraju sezone, pridruživši se Napoliju kao slobodan igrač tog ljeta. Bez problema se prilagodio na Serie A, brzo je postao okosnica momčadi, postigavši četiri gola u svojih prvih osam nastupa. Na međunarodnoj razini odigrao je 115 utakmica za Belgiju, postigao 36 golova i odigrao ključnu ulogu u trećem-mjestu momčadi na FIFA Svjetskom prvenstvu 2018., čime je zaslužio mjesto u najboljih 11 turnira.
De Bruyneova-briljantnost-karakterizirana njegovim dodavanjem "božjim okom", uravnoteženim-sposobnostima s dvije-noge i pribranošću u-trenucima visokog pritiska-dovela ga je do toga da je dvaput osvojio PFA igrača godine za igrača i tri puta osvojio nagradu Premier League Assist King, postavljajući standard za moderne veznjake. Unatoč borbi s ozljedama posljednjih godina, zadržao je svoju elitnu razinu igre, nastavljajući urezati svoje ime u nogometni folklor.
